超滤在中药提取物分离纯化中的应用

　　中药是我国传统药物的总称，其使用以中医理论为基础，具有独特的理论体系和应用形式，充分反映了我国传统文化、自然资源等方面的特点。中医根据阴阳五行说，使用不同性质的药材，使其相辅相成，调和阴阳五行，以达到治疗的效果。中药来源于植物、矿物和动物，尤以植物类药材居多。而植物类中草药的化学成分十分复杂，通常含有生物碱、氨基酸、有机酸、酚类、皂甙、甾体、萜类化合物以及蛋白质、粘液质、鞣质、糖类、淀粉、纤维素、无机盐等。另一方面，中药在使用过程中多采用复方，一个由4～5味中药组成的复方可能含有300～500种化学成分。中药的天然性使其化学成分非常复杂，其有效成分(或有效部位)的确认以及分离纯化对于提高中药的质量，推动中药国际化非常重要。中草药有效成分多为生物碱、苷类、酮类等，提取溶剂一般为水和酒精，常用的精制方法有醇沉法、吸附澄清法、大孔树脂吸附法和超滤法。醇沉过程中有大量沉淀出现，沉淀物的吸附和包埋作用会造成有效成分的损失，大孔树脂吸附由于选择性太强难以保留复方中复杂的有效成分，而吸附澄清法也存在澄清剂的残留问题。相比而言，超滤膜分离具有操作条件温和、能耗低、操作简单、工艺流程短等优点，同时超滤能够保留一定范围内的成分，因此在中药产业中具有独特的作用和较大的应用潜力。将超滤技术应用于中药的加工，以代替传统分离方法，可降低中药生产成本，提高药品质量，推动中药现代化进程。
　　超滤的基本原理
　　超滤介于纳滤与微滤之间，可截留分子的分子量范围为5×103～5×105um。在超滤膜的工作面上有一层极薄的致密层,层内微孔的孔径约为2～15nm，滤膜下层为结构较疏松的支撑层,空隙﹥15nm。这种膜结构使得液体分离过程中当大分子溶质的微粒随溶液切向流经膜表面时，因液体的快速流动使这些物质既不能进入致密细孔而引起膜的内堵塞,也不会停留在膜面上形成表面堵塞；而小分子物质和溶剂则在压力驱动下穿过致密层上的微孔后，即能顺利穿过下部的疏松支撑层,进入膜的另一侧。超滤膜的膜材料主要有纤维素及其衍生物、聚碳酸酯(PC)、聚氯乙烯(PVC)、聚偏氟乙烯(PVDF)、聚砜(PS)、聚醚砜(PES)、聚丙烯腈(PAN)、聚酰胺(PA)等。
　　超滤膜截留的分子质量范围为5×103～5×105um，而大多数中药有效成分的相对分子量不超过1000um，无效成分如淀粉、蛋白质、树脂、果胶等相对分子量则在5×104um以上。因此，选择具有适宜截留分子量范围的超滤膜可实现有效成分与杂质的分离，并可保留中药原有的复方特色，最大程度上发挥药效。
　　超滤操作模式及其应用
　　与普通过滤不同，超滤采用多孔性不对称超滤膜，在膜的表层实现液—液分离，过滤方式为错流，即料液与膜面平行流动。超滤按操作模式可分为间歇操作和连续操作2类。
　　间歇操作
　　间歇操作按照截留液的循环方式又分为截留液全循环和截留液部分循环2种操作方式。在超滤过程中，为了减轻浓差极化以及膜污染的影响，膜池内必须保持较高的料液流速，因此必须采用截留液大量循环的方式来维持高流速，另外由于膜的渗透通量较小，料液也需要在膜上循环多次才能达到浓缩要求。
　　间歇超滤具有较大透过率，分离效率高，操作简单，设备以及膜面积较小，可实现少量原液的快速浓缩，因而适用于实验室和小规模产品处理。间歇超滤的缺点是处理量小，而连续超滤操作的处理量大，料液在膜上的停留时间短，因此浓缩比低，故需要较大膜面面积。
　　连续操作
　　梁万秋等比较了连续板式超滤与间歇板式超滤在头孢菌素C发酵液过滤提纯中的效果，发现连续板式超滤具有膜污染程度小、清洗后膜通量易恢复、滤液质量好、滤液单位均一等优势。
　　连续超滤按照设备技术分为单级和多级2种，按照截留液的循环方式可分为无循环和部分循环2种，其中单级部分循环和多级部分循环在工艺过程中应用较广。单级连续超滤的特点是超滤过程始终在高浓度下进行，因此渗透量与截留率均较低，为克服此缺点，一般采用多段连续操作。多级超滤各段循环液的浓度依次升高，最后一段引出浓缩液，因此前面几段中料液可以在较低的浓度下操作。
　　超滤在中药纯化中的应用
　　药液的预处理是中药膜分离前必不可少的工序。由于中药提取液中一般含有较多的固体和相对分子量较高的杂质，以及容易造成膜污染的胶质等，药液直接采用超滤分离会造成膜的污染，降低膜的使用寿命。因此在超滤之前必须对原液进行预处理。常用的预处理方法为：首先采用离心分离和絮凝沉淀除去较大的固体杂质等悬浮物，然后微滤进一步除去细菌、胶体等物质。由于中药成分中胶质等粘性物质的含量很高，膜的污染现象较为严重，因此最好采用抗污性较好的膜材料，如聚丙烯腈、磺化聚砜膜等。
　　中药有效部分(部位)提取
　　中药成分复杂，各成分在分子量上存在一定差别，选用适宜孔径的超滤膜，可以通过膜的筛分作用将这些成分按分子大小分开。从分离的物质基础、分离的目标及可用于分离的性质等方面考虑，探讨中药复杂体系的膜分离的科学与技术问题，提出中药膜分离技术的工艺设计原则及膜污染防治思路。
　　近年来，采用超滤技术处理常见中药提取液的研究报道很多，将超滤这种新的技术与传统中药处理相结合，有利于提高中药制剂的质量，推动中药现代化。具体的研究工作可分为具体的研究工作可分为具体的研究工作可分为3个方面：(1)探讨超滤在中药有效成分提取方面的应用[8-10]；(2)研究超滤在中药提取液处理中的工艺条件[11]；(3)超滤过程的工业化及其相关问题。经过试验，采用截留值为10000um的聚丙烯腈膜对较具代表性的7种中药(丹参饮、四妙勇安汤、黄连解毒汤、人参生脉饮、理中汤、黄芪煮提液、水蛭煮提液)煮提液体系的超滤过程进行初步研究，发现7种体系的相对通量的变化趋势大致相同，同时丹参饮、四妙勇安汤、黄连解毒汤、理中汤4种体系中有效成分的回收率都在60%以上，明显高于醇沉后的回收率。而采用截留分子量为8000um的超滤膜纯化刺参酸性粘多糖，截留率达到97.2％。除此之外，利用截留分子量为10000um的磺化聚醚砜(SPES)平板超滤膜纯化银杏黄酮提取物(GBE)粗原料产品，将银杏黄酮的含量由21.3%提高到39.2%。
　　超滤技术在中药液体制剂制备中的应用
　　新型的液体中药制剂主要包括中药注射液、中药口服液和中药滴眼液。
　　采用超滤技术可以滤除药液中不稳定的胶团、大分子等杂质，提高液体中药制剂的澄明度，同时还可除去热源、鞣质，提高注射液的安全性[15]。
　　超滤法是制备中草药注射液的有效手段。采用超滤工艺，使注射剂获得稳定的澄明度，适宜于静脉给药。近年来超滤在中药注射剂制备中的应用较为广泛，表1列出了近年来超滤在中药注射剂制备方面的应用。
　　中药口服液疗效好、见效快、饮用方便。但中药提取液黏度大，其中所含大量的亚微粒和絮状物等杂质难以用沉降、过滤、浸取等方法精制，而采用超滤法则能有效除去这些杂质，改善中药口服液的质量和外观。需要指出的是，由于中药自身的复杂性，超滤的使用和超滤膜的选择要根据药物的性质、药物的成分来选择。表2列出了超滤技术在一些中药口服液制备中的应用。
　　超滤技术在中药处理中存在的问题
　　与传统的处理方法相比，超滤虽然具有操作条件温和、能耗低、操作简单、工艺流程短等优点，但由于中药本身的复杂性和多元性，易造成膜面的污染和堵塞。膜污染是指由于被过滤料液中的微粒、胶体离子或溶质分子与膜存在物理化学作用而引起的各种粒子在膜表面或膜孔内吸附或沉积，造成膜孔堵塞或变小并使膜的透过流量与分离特性产生不可逆变化的现象。膜污染影响膜通量和透过率，同时也会缩短膜的使用寿命。膜污染程度与膜材质、孔径、膜过程的操作压力及待分离体系中大分子溶质的浓度、性质、溶液的pH、离子强度、电荷组成等有关。膜污染的控制是超滤技术在处理中药过程中亟需解决的问题。
　　目前，防治膜污染主要从3方面来考虑：(1)超滤前对提取物进行絮凝、微滤等预处理，以清除主要的膜污染物；(2)超滤过程中，综合调节流速、温度、电场、pH等因素，以减少膜表面的吸附，如提高膜表面的原液流速，强化冲刷作用等；(3)进行膜的清洗和再生。
　　由于膜污染的机理仍不明了，因此一方面应加强膜污染理论的研究，另一方面应针对不同的体系积累实验数据和实践经验，开发适于中药分离的膜设备和膜材料，以解决膜污染在膜分离应用中所造成的问题。
　　结语
　　综上所述，针对中药成分复杂以及有效成分“团组”的特点，超滤技术由于其众多优点在中药有效成分(有效部位)分离纯化中已逐渐取代传统的中药提取液的处理方法，在中药的现代化过程中将起到越来越大的作用。当然现代分析技术以及现代中医理论也需要超滤这种新的手段应用于传统的中药处理，以制备中药注射液、中药口服液等新型制剂。中药的成分和药理非常复杂，随着人们对中药成分认识的加深以及膜技术的发展，超滤技术将在中药现代化过程中起到更大的作用。